果糖是常见的食品甜味剂，长期与肥胖、脂肪肝、慢性肾病等疾病相关。传统观点认为果糖通过细胞内代谢产物引发危害，但最新研究发现，完整的未代谢果糖亦可直接对细胞器造成损伤。来自南京大学与清华大学的科研团队通过化学蛋白质组学方法构建果糖探针，在数十个潜在结合蛋白中锁定线粒体外膜转位酶（TOM）复合物的核心亚基TOM22为果糖的直接靶点。
冷冻电镜和结构分析显示，果糖结合会破坏TOM22上某些保守位点与TOM40之间的关键相互作用，诱导TOM复合物产生微妙但功能关键的构象变化。这种构象改变干扰了核编码线粒体蛋白的跨膜转运，尤其显著抑制了线粒体核糖体亚基向线粒体内的输入。结果是线粒体核糖体亚基数量减少，线粒体基因组编码的氧化磷酸化（OXPHOS）蛋白翻译受阻，继而导致电子传递链组装受损、ATP合成骤降、活性氧增多和线粒体嵴结构破坏，最终引起肾脏足细胞功能损伤。
在细胞水平的验证中，研究者确认TOM22第105位赖氨酸（K105）为果糖结合位点；将其突变为丙氨酸（K105A）后，TOM22不再结合果糖，果糖诱导的线粒体功能障碍被完全逆转。进一步在动物实验中构建了肾脏足细胞特异的TOM22-K105A小鼠，给予12周高果糖饮食后，这些突变小鼠显著抵抗高果糖导致的肾损伤：肾小球系膜扩张减轻、足突结构恢复、尿白蛋白水平正常化，线粒体氧化磷酸化功能保持完整。
这项工作改变了以往“果糖需经代谢才有害”的认识，表明游离果糖可以直接作用于线粒体外膜转位复合物，引发细胞能量代谢紊乱并造成组织损伤。由于TOM复合物存在于几乎所有真核细胞中，该果糖—TOM22通路可能不仅限于足细胞损伤，也有可能参与脂肪肝、肿瘤及全身代谢异常等疾病的发生发展。总体来看，研究首次揭示了果糖直接结合并重塑TOM复合物构象，从而诱发线粒体功能失调和肾脏损害的新机制。
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